阿兹尔海默症生物标志物（姑且叫标志物）的一些总结

入师门已有半年，虽然依旧一事无成，但依然还是要一些总结。
本文主要围绕阿兹尔海默症的生物标志物做一些总结。先列一些本文会用到的缩写。

AD：Alzheimer disease，阿兹尔海默症
MCI：Mild Cognitive Impairment，轻度认知障碍
CT：Computed Tomography，电子计算机断层扫描
PET：Positron Emission Computed Tomography，正电子发射断层扫描
MRI：Magnetic Resonance Imaging
fMRI：functional Magnetic Resonance Imaging，功能磁共振成像
sMRI：structural Magnetic Resonance Imaging，结构磁共振成像
CSF：Cerebrospinal Fluid，脑髓液
GM：Gray Matter，灰质
WM：White Matter，白质
FDG：Fludeoxyglucose，氟脱氧葡萄糖
DTI：Diffusion Tensor Imaging，弥散张量成像

AD的主要神经病理学特征是1）大脑体积等的萎缩病变等；2）是存在由Aβ40和Aβ42组成的细胞外淀粉样斑块（amyloid plaques）和由高磷酸化蛋白Tau组成的细胞内神经纤维缠结（intracellular neurofibrillary tangles，NFT）。神经影像技术能够提供大脑的结构和功能细节，脑脊液和血浆的生物标志物则是上述提到的蛋白，都可以用于预测和监测疾病进展。

本文就总结一些关于MRI、PET和CSF的相关内容。

MRI

首先，我们常说的MRI一般是指sMRI。
MRI是一种对大脑和其他身体部位的解剖和生理过程进行成像的技术。MRI可以通过测量大脑GM和WM的体积来量化脑萎缩。GM是由神经细胞组成的脑组织，而WM则由连接这些神经细胞的纤维组成。GM存在于大脑皮层和亚皮层区域。由于MRI扫描显示这些组织之间的对比度（即像素强度的差异），它可以用于体积测量。通过在两次扫描，一次初始扫描和一次后续扫描之间的特定脑区的体积损失来指示萎缩。萎缩是由受影响区域的神经元死亡引起的。如下图所示。

左：萎缩开始前受试者的MRI扫描。右：脑部可见的AD引起的严重萎缩患者的MRI扫描。彩色区域代表深部灰质结构，在发病早期受到影响（海马体为红色，内嗅皮质为蓝色，外嗅皮质为绿色）。

简单介绍过结构影像以后再来说功能影像。能反映脑功能的影像方法有许多种，常见的方法可以分为有创和无创两类。无创的方法包括基于电磁信号检测的脑电图（electro encephalo graphy EEG）和脑磁图（magneto encephalo graphy, MEG）；基于血氧水平依赖性测量的fMRI；基于代谢水平测量的近红外光谱（near-infrared spectroscopy, NIRS）技术等。在脑疾病中主要使用的是fMRI，也就是本文的介绍对象之一。

不同成像方法各自的空间分辨率和时间分辨率[1]

MRI提供人体内部结构的图片，而fMRI评估代谢过程。MRI可以在身体的任何地方使用，而fMRI的研究则集中在大脑上，在大脑中可以显示活动水平非常细微变化的成像尤为重要。fMRI作为一种具有较高时空分辨率的非侵入式神经影像学技术，在神经学研究中发挥重要作用。fMRI包括有任务态和静息态，由于静息态下功能磁共振成像能够反映大脑自发神经元活动，因此通常基于静息态fMRI研究各类大脑功能性疾病。

fMRI与MRI的区别
1.MRI扫描脑灰质,白质，脑脊液的形态结构等以判断是否有病变或损伤。fMRI是基于大脑进行某项活动时局部脑区血氧水平的变化，来观察进行某项任务时所谓"脑**"情况，是BOLD信号成像。
2.fMRI的另一个特点是，能实时跟踪信号的改变。例如在仅几秒钟内发生的思维活动，或认知实验中信号的变化。时间分辨率达到1s。MRI则可认为时间分辨率为无穷大(不发生损伤或病理性改变及老化因素等影响，脑结构基本保持稳定)，当然，研究脑疾病很多患者就是发生了病变。

T1加权成像和T2加权成像
弛豫时间有两种即T1和T2，具体定义如下：
T1为自旋一点阵或纵向驰豫时间，纵向磁化强度恢复的时间常数T1称为纵向弛豫时间(又称自旋-晶格弛豫时间)。
T2为自旋一自旋或横向弛豫时间，横向磁化强度消失的时间常数T2称为横向弛豫时间(又称自旋-自旋弛豫时间)。

区别：
液体是亮的为T2WI，液体是暗的为T1
T1加权图像主要是脂肪组织出现白色，水、液体成分/肿囊呈现黑色。
T2加权图像不仅脂肪组织出现白色，水和液体成分/肿囊也呈现白色。
1、T1观察解剖结构较好。
2、T2显示组织病变较好。
3、水为长T1长T2，脂肪为短T1短T2。
4、长T1为黑色，短T1为白色。
5、长T2为白色，短T2为黑色。
6、水T1黑，T2白。
7、脂肪T1白，T2灰白。
8、T2对出血敏感，因水T2呈白色。[3]
一些关于MRI常用术语以及T1、T2更详细的解释可以看参考[2]

左图是T1加权图像，右图是T2加权图像。图片来源：[4]。

DTI

除了结构磁共振可以测量脑萎缩，DTI也可以测量WM的退化，为痴呆症的诊断提供补充信息。
DTI可以测量大脑中WM（神经元之间的连接）的退化。这是通过分析水分子沿神经元纤维连接的扩散来实现的。组织中的分子扩散不是自由的，但反映了与许多障碍物的相互作用，如大分子、纤维和膜。当光纤连接退化时，扩散变得更加各向同性（即在每个方向上相等），这可以使用称为分数各向异性的度量来量化。
DTI测量有一定的局限性。在ADNI中，它是一种相对较新的成像方式，因此许多受试者将没有任何DTI扫描。

扩散张量成像和结构磁共振成像的另一个常见问题是部分体积效应，这意味着每个体素（3D像素）处的测量值由于包含在该体素中的许多不同细胞的平均值而有偏差。

（左）显示大脑白质纤维连接的弥散张量图像。颜色代表连接的方向（红色代表左右，蓝色代表上下，绿色代表前后）。（中间）将图像缩放到感兴趣的区域（ROI），显示扩散张量椭圆。每个椭圆表示水分子扩散（即移动）的方向。（右）显示各向同性扩散（即在所有方向上相等）与各向异性扩散之间差异的图，以及可计算的扩散系数度量。

PET

PET检测发出的伽马射线对放射性示踪剂，被引入生物活性分子的体内。通过计算机分析，建立了人体内示踪剂浓度的三维图像。在PET扫描之前，病人被注射一种造影剂（含有示踪剂），这种造影剂会扩散到整个大脑，并与异常蛋白质（淀粉样蛋白和tau）结合。这使得研究人员能够追踪这些蛋白质的浓度。PET扫描可以有几种类型，这取决于所测量的细胞和分子过程。

CN（左）、MCI（中）和AD（右）的FDG-PET影像。

FDG-PET测量细胞代谢，这在AD的发展过程中是已知的减少。AD患者的顶叶区域（白色箭头）的代谢相比认知正常的患者要少。

CSF

CSF是一种无色透明的体液，见于脑和脊髓。它充当大脑的缓冲垫，为颅骨内的大脑提供基本的机械和免疫保护。脑脊液样本可以侵入性地从病人身上采集，通过在脊髓中插入一根针，这一过程被称为腰椎穿刺。
CSF测定对痴呆症的研究具有重要意义。在CSF中，淀粉样β和tau等异常蛋白的浓度是AD的一个强有力的指标。这些蛋白的浓度异常水平是AD的一些早期症状，可以在症状出现前多年提示异常。
CSF检测有一定的局限性。一个关键的限制是腰椎穿刺具有高度的侵袭性，因此在许多研究中没有进行，尽管有相当数量的ADNI受试者同意接受该手术。脑脊液检测也不是针对大脑任何特定部位的。

图示脑脊髓液呈蓝色，见于脑和脊髓周围的蛛网膜下腔 [5]。

总结

最后，做一个小结。

	标志物	优势	局限性
影像	CT，PET，MRI，DTI	（1） 无创性；（2） 立即提供大脑的结构和功能细节；（3） 可以显示疾病进展	（1） 昂贵的；（2） 需要有经验的人员；（3） 对AD的敏感性和特异性不理想
脑髓液	Aβ42, t-tau,p-tau p-tau/Aβ42, t-tau/Aβ42	（1） 可以直接关联AD；（2） 高度敏感和特异；（3） 可以检测到AD进展	（1） 侵入性，必须通过腰椎穿刺采集样本；（2） 样品储运不可恢复诊断
血浆	α2-Macroglobulin, Complement factor H, Aβ42	（1） 无创性；（2） 样品容易获得	（1） 与AD相关性较小；（2） 对AD诊断的敏感性和特异性较低

当然，以上的优势和局限性都是相对的。
最后，因为学艺不精暂且只能总结到这个程度了，再深了可能就需要医生来了。

参考

[1]https://baike.baidu.com/item/%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E5%BD%B1%E5%83%8F%E5%AD%A6/16825966?fr=aladdin
[2]https://blog.****.net/hahohehehe/article/details/101371578
[3] http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=bde1e582726
[4] https://www.zhihu.com/question/38567276/answer/77022818
[5] https://en.wikipedia.org/wiki/Cerebrospinal_fluid
[6] Maji, S. K., Anoop, A., Singh, P. K., & Jacob, R. S. (2010). CSF biomarkers for Alzheimer’s disease diagnosis. International Journal of Alzheimer’s Disease, 2010(Table 1). https://doi.org/10.4061/2010/606802