剑指第二大脑，填补全球17年空白，攻克老年痴呆之路，果然在大脑之外

谁不担心自己老了记不住事儿，谁不想自己走不动路的时候，还能写写回忆录。但是阿尔茨海默症，仿佛就是大脑中的一个橡皮擦，随时准备抹杀人们对于家人、往事的记忆，甚至影响到生活也无法自理。

阿尔茨海默症（AD）俗称老年痴呆。主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。

全球目前至少有5000万AD患者，在中国约有1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年中国患者将达4000万人。

但是自从2002年胆碱酯酶抑制剂上市之后，全球再也没有针对AD的得力药物。直到中国科学家把战场开辟到大脑之外，才找到了一种独辟蹊径的治疗方案。

2019年11月2日，国家药品监督管理局批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药——九期一（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。

九期一在中国大陆的上市为全球首次上市，填补了这一领域17年无新药上市的空白。这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药，将为广大AD患者提供新的治疗方案。

自发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，临床获益不明显。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的AD治疗药物，但无一收获。

根据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的报告，1998-2017年间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4药物上市，而这些药物只是对症治疗，并不能改变疾病进展。

也就是说，之前的许多国际制药巨头和顶尖科学家，陷入了一种靶向制药的误区，而把战场局限在了大脑本身。

由于在许多患有AD的患者大脑中，科学家都发现了β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集，引发神经毒性作用，导致AD病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡，进而出现认知障碍。所以在过去很长一段时间，β淀粉样蛋白一直是AD药物研发领域的核心靶点，不过由于各家公司的临床试验屡屡受挫，业界也开始在其它方向上寻找机会。

最近许多科学家又把目标转向Tau蛋白，因为Tau蛋白的过度磷酸化导致神经元内缠结形成是AD患者大脑中的经典特征之一。Tau蛋白的异常聚集，导致神经元纤维缠结产生，引发神经元死亡，阻碍交流，损害记忆和学习。

目前已有不少靶向Tau蛋白的药物进入临床开发中后期阶段，但还没有任何公司公布令人振奋的数据。

这次中国研发团队独辟蹊径，

虽然针对的目标同样是Aβ和Tau蛋白，但是他们把战场开辟到大脑之外，也就是肠道。

主持这次研究的中国科学院上海药物研究所耿美玉团队的研究发现，在AD进程中，伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，肠道菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致AD相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。

也就是说，β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的异常聚集，可能只是一种表象，而这个原因可能来自于肠道菌群的异常。

而GV-971是一种从海藻中提取的海洋寡糖类分子，它可以通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

2018年10月，耿美玉研究员在第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上首次披露了该药的3期临床试验结果。治疗36周，能明显改善AD认知功能障碍，疗效显著；不良事件发生率与安慰剂非常相似，安全性好，有望成为全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。

当时第11届阿尔茨海默病临床试验会议科学委员会委员雷切尔·申德勒(Rachel Schindler)在会上说：“这一研究结果是继胆碱酯酶抑制剂上市10多年以来最接近成功的抗阿尔茨海默病药物。”

九期一3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨教授表示：“我从事老年痴呆研究50年，参与了多个药物的国际多中心研究，始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物，九期一36周的临床试验结果令人振奋，终于让我们看到了希望和曙光，为全球患者和家属感到由衷的高兴。”

因此他们这款药物，可以被称为中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药。

脑-肠轴是什么？

实际上，大肠里菌群所包含的基因总数是人体基因数量的150倍，这被称为人体元基因组。它们可能对人类的生理机能构成复杂的影响，包括免疫力、新陈代谢、甚至影响人类的大脑和行为举止。

早在1920年，科学家就已经发现大脑和肠道是双向通信系统，互相影响，肠道疾病、肠应激综合征、溃疡性结肠炎患者，往往会伴有焦虑抑郁情绪。

在上世纪的90年代，美国哥伦比亚大学的学者提出了第二大脑概念，认为人类肠道神经系统构成“肠脑”；后来，有学者将这个概念更新为肠—脑轴的概念，认为肠道与大脑间可以相互影响，构成了密切联系的信息传递通路。

我们之前曾经写过一篇关于通过改善肠道菌群治疗自闭症的文章。当时解放军总医院消化科主任杨云生教授说，即便是在两三年前，大家都还怀疑，哪有那么多病都跟肠道有关？

现在看来确实如此，尤其是人的大脑的异常变化，从自闭症到帕金森，乃至抑郁症，到在很大程度上也跟肠道菌群有关。

因此杨云生教授的课题组尝试通过为自闭症患者的肠道移植健康的粪便，改善他们的肠道生态环境，结果患者的自闭症状出现了明显的改善。

随着本世纪全世界众多科学家对于肠道菌群的研究，人们开始意识到，从上百万年前就与人体共生共存的肠道菌群，不仅参与着人类对于营养的吸收和消化，更对人体免疫系统的运作产生的重要影响，甚至会影响人的大脑。

肠道细菌有几种可能机制潜在影响大脑，其中包括：通过迷走神经（肠道和大脑之间连接的主要神经组织）、免疫系统和激素变化进行交流通讯。例如一些肠道细菌可以产生与人类大脑神经递质相同结构的化学物质。

“是肠道决定了大脑，还是大脑决定了肠道，”在杨云生教授看来，这是一个值得追问的问题。“肠道科学是打开脑科学的钥匙。”

2018年1月15日的《自然·神经科学（Nature Neuroscience）》发表的来自美国纽约的威尔·康奈尔医学院的研究发现，饮食中盐的摄入量过多，会导致小鼠脑部血流量显著降低，进而引发认知功能障碍。而人体中存在相同的机制，高盐饮食会增加脑血管疾病与痴呆的风险。

2019年3月下旬，南京医科大学基础医学院病原生物系生殖医学国家重点实验室刘星吟团队在微生物学的顶级期刊《Cell Host& Microbe》上发表了一篇重磅论文，提出了一条从肠道菌群到大脑神经递质，乃至最终影响到行为表现的一条完整通路。

并且在这条通路的引领下，他们开始着手开发调节不同神经递质的益生菌制品，实现对不同孤独症患者的精准医疗。

杨云生教授把肠道比喻成人类身体的母亲河，刘教授把肠道比喻成守护我们健康的长城，上面站着很多蛋白，任何一种蛋白的缺失，都可能让这道长城出现缺口。

从移植健康的粪便，到研发针对特定神经递质的肠道菌群改善药物，攻克人类的许多疑难杂症的钥匙，可能从肠道开启。由此发展出的微生物组学医疗领域，也将会是一个万亿级别的市场，当然更是无数疑难疾病患者的福音。