MCE公司：丝氨酸合成通路中的抗癌新靶点
最新的一项研究，分析了第三大癌细胞代谢相关物质——丝氨酸的合成通路，并由此发现了一个新型的小分子抑制剂，为抗癌药物的研发开辟了新的思路。
丝氨酸作为葡萄糖和谷氨酸之后的第三大癌细胞代谢相关物质，与癌症的发生密切有关。磷酸甘油酸脱氢酶 (Phosphoglycerate dehydrogenase, PHGDH) 高表达于乳腺癌和黑素瘤中，是丝氨酸生物合成途径中的第一分支酶，其表达水平升高会引起丝氨酸合成通道的代谢流量增加。研究表明，PHGDH 和单糖丝氨酸代谢在癌细胞中除了提供蛋白质和核苷酸生物合成所需物质外，PHGDH 还能使α-酮戊二酸 (α-KG) 还原成肿瘤代谢物D-2-羟戊二酸 (D-2HG)，引起癌症转化，影响蛋白质和 DNA 共价修饰，如甲基化。此外，它还可以与癌症因子 FOXM1 结合，避免了被蛋白酶降解，增加致癌效应。（图1）
PHGDH 抑制主要导致三羧酸循环向酮戊二酸盐的流入降低，不会影响细胞内丝氨酸水平。沉默 PHGDH 基因和 PHGDH 抑制剂均可显著影响 PHGDH 依赖型癌症的生长，目前该酶已成为癌症治疗和药物发现的新靶点。
研究动态
近期一项研究发现，小分子化合物25可有效抑制 PHGDH 的活性，IC50 值达到8.7 μM，在 Ser- 的条件下，对 SiHa 和 HL-60 的细胞增殖抑制 IC50 达到6.6和15.5 μM（图2）。
化合物的筛选在含有336个化合物的库中进行，结果显示，29个化合物（8.6%）对 PHGDH 具有抑制活性，其中15个化合物（4.5%）对 PHGDH 的抑制活性超过50%（图3）。随后，研究者们将这些具有活性的化合物进行结构分类。化合物12-14具有苯酰胺结构，而化合物8，9，11含有亲水性较好的吗啉或哌嗪基团。通过将两种结构类型的化合物进行骈合设计得到一类含有α-酮硫代酰胺母核的化合物（图4）。在该母核的基础上，对R基团进行系统的考察并发现化合物25具有优异的 PHGDH 抑制活性（IC50=8.7 μM）。进一步的细胞活性评价显示，其对 SiHa 和 HL-60 的细胞增殖抑制 IC50 分别为21 μM和50.5 μM。且对丝氨酸损耗 (Ser-) 的癌细胞抑制效果更明显，其中对 SiHa 细胞株的抑制效果提高了3.2倍（IC50 = 6.6 μM），对 HL-60 细胞株的抑制效果提高了3.3倍（IC50 = 15.5 μM）。
M君有话说：
本研究的关键意义在于发现了一个靶向 PHGDH 的小分子化合物25，它可有效抑制 PHGDH 的活性，IC50 值达到8.7 μM，在 Ser- 的条件下，对 SiHa 和 HL-60 的细胞增殖抑制 IC50 达到6.6 μM和15.5 μM，这将给开发靶向 PHGDH 的药物带来新的启发。
参考文献：
[1] Ravez S, et al. α‑Ketothioamide Derivatives: A Promising Tool to Interrogate Phosphoglycerate Dehydrogenase (PHGDH). J. Med. Chem. 2017, 60, 1591−1597.
>>>>
相关产品
NCT-503磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 抑制剂，IC50值为2.5 µM。
CBR-5884是磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 的抑制剂，IC50值为33 µM，能够在癌症细胞中减少丝氨酸合成，能够抑制癌细胞的扩散和扰乱 PHGDH 的低聚状态。